Четвертый сезон сериала транслировался с 27 сентября 2007 года.  На посту главы кардиохирургического отделения Берка заменила доктор Хан. В больницу в интернатуру поступает Лекси Грей, сводная младшая сестра Мередит.

Основные темы четвертого сезона: развод О’Мэлли и Торрес, определение Торрес своей сексуальной ориентации, развод Бэйли, развитие сложных взаимоотношений между Мередит и Шепардом, а так же новые интерны. В сезоне появляется ряд приглашенных звезд, таких как Сет Грин, Эми Мэдиган, Дайан Кэрролл, Элизабет Ризер и Дебра Монк. Так же в одном из эпизодов 4 сезона Анатомии страсти вновь появляется Кейт Уолш а роли Эддисон Монтгоммери.